Mastif hiszpański jest bardzo starą rasą. Na Półwyspie Iberyjskim pojawił się najprawdopodobniej na długo przed inwazją rzymską, przywieziony ponoć przez Greków i Fenicjan przed ponad 2000 lat. Pierwsze wzmianki o mastifie z półwyspu iberyjskiego pojawiają się w zapiskach Wergiliusza i pochodzą z około 30 roku p.n.e. Wergiliusz w Georgikach wskazuje sposób odżywiania mastifa iberyjskiego tak, aby stał się on najlepszym stróżem i obrońcą stada. Kolejne zapiski znaleźć można w dziełach z pierwszego wieku naszej ery. Rzymski agronom, Kolumela, autor dzieła z zakresu rolnictwa pt. „ De re rustica”, mówi o mastifach: „ ... nadające się do bydła mastify są przeważnie koloru białego, ponieważ tak lepiej odróżniają się od wilków, z którymi walczyć muszą w ciemnościach świtu”. Natomiast znaczenie słowa MASTIF może wywodzić się z dwóch źródeł. Po pierwsze może pochodzić od słowa masuentus czyli łagodny, oswojony, udomowiony bądź też od mastibe co oznacza - pasterz stada. Oba źródła wywodzą się z łaciny, co może stanowić potwierdzenie przedchrześcijańskiego pochodzenia mastifa hiszpańskiego.

Rola mastifów istotnie wzrosła w X wieku, kiedy to najlepiej zorganizowaną hodowlą zwierząt w Europie stała się hodowla owiec w Hiszpanii, a gospodarka państwa oparta była na produkcji i przetwarzaniu wełny. Szczyt rozwoju przypada na wiek XII, kiedy zaczęto hodować nowy gatunek owiec — merynosy. Zwierzęta te zazwyczaj spędzały zimę na południu Hiszpanii, przenosząc się z początkiem lata na górskie stoki północy. W roku 1273 szlachta hiszpańska powołała do życia organizację zwaną „La Mesta”. Jej głównym zadaniem była ochrona dużych stad wędrujących owiec przed wilkami, niedźwiedziami i innymi rabusiami. Wędrówki stad stały się przedsięwzięciem na wielką skalę. Źródła historyczne podają, że w roku 1526 około 3,5 mln owiec było asekurowanych przez „La Meste”. Wędrujące stada owiec były przeprowadzane przez ok. 40 tys. pasterzy a na każde sto owiec przypadał przynajmniej jeden mastif do obrony oraz psy pasterskie forujące stado. Wędrówki te trwały niekiedy nawet dwa miesiące a pokonywano przy tym odległości przekraczające 850 km. Tak ogromne zajścia musiały wywrzeć piętno na kulturze hiszpańskiej i stąd możemy o Mastifie Hiszpańskim przeczytać w dziełach literackich oraz podziwiać go na płótnach np. Velazqueza. Już wówczas psy te cechowały się odpornością na warunki klimatyczne oraz dużą dozą niezależności i instynktu obrońcy, co pozwalało im na prawie samodzielne wypełnianie powierzonego zadania.

Pierwszy z dokładniejszych opisów mastifa hiszpańskiego pochodzi z 1740 roku. Alonso de Herrera  w "Agricultura General" podaje: „ Jeżeli tylko to możliwe, należy spróbować znaleźć mastify o następującej wielkości i wyglądzie: głowa musi być duża, tak by stanowiła jedną trzecią wielkości ciała lub przynajmniej sprawiała takie wrażenie. Pysk powinien przypominać ludzką twarz, kufa ma być duża i bardzo szeroka. Fafle powinny być duże, uszy bardzo duże i obwisłe. Oczy błyszczące i żywe, jakby rzucały iskry, ciemne, a nie jasne w kolorze. Szczekanie głośne i przerażające, klatka piersiowa i barki powinny być szerokie, szyja gruba i bardzo krótka, tułów krótki i kwadratowy, nie nazbyt długi. Przednie łapy mają być mocne i dobrze owłosione, palce długie i wyraźnie rozdzielone. Stąpać powinny na całych łapach. Suki powinny mieć silnie umięśniony brzuch i równomiernie rozmieszczone sutki(...). Oznaką dobrego psa jest, jeśli jako szczenię można je unieść trzymając ręką za uszy. Pies, który nie skowycząc zniesie to najlepiej, jest najlepszy.” Następne informacje pochodzą z roku 1864. W hiszpańskim czasopiśmie łowieckim czytamy: „ Dobry mastif musi mieć potężną postać i twardy włos, masywną głowę i szyję, średniej wielkości pysk, klatkę piersiową mocną i szeroką, łapy duże, maść bardzo srokatą. Podczas polowań na grubą zwierzynę używa się ich do gonienia zamiast psów alano, ponieważ wykazują dużą siłę i chętnie walczą z wilkami, a nawet je zabijają.”

Mastif hiszpański zawsze był psem wielofunkcyjnym, pilnował stad przed złodziejami i wilkami, polował wraz z myśliwymi jako pies nagonkowy i gończy jak również ze względu na swoją wielkość i siłę był w stanie służyć jako pies wojenny, pociągowy i obrończy. Postęp techniczny i gospodarczy zmienił wędrówki stad na transport koleją. Ludność przekwalifikowała się porzucając pasterstwo dla nowych dziedzin przemysłu. Efektem były coraz mniejsze stada owiec hodowane w inny sposób, więc duże psy pasterskie i obronne straciły podstawowe zadania dla których były hodowane. Rola obrońcy trzód przerodziła się więc w obronę gospodarstw, używano ich również do polowań na dużą zwierzynę.

Hodowla mastifa hiszpańskiego tak jak wielu innych psów pasterskich i bojowych odbywała się jedynie z uwzględnieniem cech psychicznych i użytkowych zwierząt. Zazwyczaj pomijany był kolor, wielkość,  jak również nie starano się pozbyć takich wad, jak na przykład przodozgryz i wnętrostwo. Nic więc dziwnego, że mastif hiszpański nie był psem jednorodnym w typie. Nawet w roku 1913 Markiz de Monstera wyróżnia trzy typy mastifów hiszpańskich, dzieląc je na mastifa hiszpańskiego, mastifa z Nawarry i mastifa z Leonu. Natomiast mastify z Nawarry podzielił jeszcze na mastify z Aragonii i mastify z Katalonii. Psy te różniły się między sobą długością włosa, maścią i wielkością wahającą się w granicach od 50 do 75 centymetrów. Pierwsze próby planowej hodowli Mastifa Hiszpańskiego przypadają na rok 1911, kiedy to powstaje Królewskie Towarzystwo Wspierania Psich Ras w Hiszpanii. Otwarta została księga hodowlana, do której miały być wpisywane wszystkie psy czystej rasy. Nie wydano jednak żadnych przepisów hodowlanych i nie zezwolono klubom hodowców  ras na stworzenie własnych zasad hodowli. Przyczyniło się to do całkowitego wymarcia 11 hiszpańskich ras psów z pierwotnie istniejących 19 i to w ciągu zaledwie 70 lat.  

W roku 1946 został zatwierdzony standard mastifa hiszpańskiego. W latach siedemdziesiątych  zanik pasterstwa i spadek ilości dzikich zwierząt, a w szczególności wilków, doprowadził do sytuacji, w której duży mastif zaczął być bezużyteczny. Wiele egzemplarzy zostało po prostu zabitych, inne poddano kastracji. Prawdę mówiąc, gdyby nie grupa entuzjastów ogarniętych bardziej pasją niż wiedzą, nie moglibyśmy oglądać przedstawicieli tej pięknej rasy ani na wystawach, ani na górskich stokach. Po kryzysie lat siedemdziesiątych hodowcy mastifów zorganizowali klub rasy. Associacion Espanola del Perro Mastin Espaniol (AEPME) -  zostało oficjalnie powołane do życia w 1981 roku. Jednym z pierwszych osiągnięć tej organizacji była rewizja wzorca, na podstawie którego hoduje się obecnie mastify.

 Dzisiejsza sytuacja mastifa hiszpańskiego jest dość zadowalająca jeżeli chodzi o ilość przedstawicieli tej rasy. Jednak często zdarza się, że różnice w typie są naprawdę duże. Wynika to z wcześniejszego zaniedbania rasy i późnego stworzenia planowej hodowli. Nadal królestwem Mastifa Hiszpańskiego jest Hiszpania, ale na szczęście coraz więcej entuzjastów i dobrych hodowli możemy spotkać we Francji, Holandii, na Słowacji, w Polsce, USA a przynajmniej dwa okazy dotarły nawet do Kamerunu.